Hijo natural de doña Teresa de los Pinelos y de don Pedro Enriquez Afán de Ribera y Portocarrero, duque de Alcalá de los Gazules y marqués de Tarifa. Bautizado en la Parroquia del Sagrario de Sevilla. Tonsurado en 1543. Cursó estudios en Salamanca. En 1557 recibió el subdiaconado y en 1560 era ya presbítero, siendo nombrado obispo de Badajoz en 1562. En 1569 a los 35 años fué nombrado arzobispo de Valencia y Patriarca de Antioquía.

LLevó a la practica las doctrinas derivadas del Concilio de Trento (1545-1563): reforma del clero, reforma universitaria de los estudios eclesiasticos y la Eucaristia.

En 1586 fundó el Real Colegio Seminario del Corpus Christi de Valencia, al que legó su biblioteca y sus bienes. Tambien fundó diversos colegios en Alboraya, Burjassot, Alfara, Puzol y El Villa, todas ellas poblaciones de Valencia. Durante su arzobispado que duró 34 años erigió mas de 200 parroquias y patrocinó la instalacion de mas de 83 conventos de distintas ordenes religiosas.

Época del barroco y de plena exaltación religiosa, intervino en la evangelización de los moriscos y dado los pocos o nulos resultados, influyó en la expulsión de los mismos en el año 1609. Fué época de gran efervencencia cultural y artistica patrocinado por él mismo. Se conservan numerosas obras suyas de temática teológica y evangélica.

Fué virrey y capitan general de Valencia desde 1602 a 1603. Falleció en el Colegio del Corpus Christi de Valencia el 6 de enero de 1611, siendo enterrado en la iglesia del Colegio.

Beatificado por Pio VI (1775-1799) en septiembre de 1796 y canonizado por Juan XXIII (1958-1963) en junio de 1960.

Durante la época en que fué obispo de Badajoz el pintor Luis Morales lo retrató, por lo que poseemos su retrato original (año 1564) que se encuentra en el Museo del Prado.